被忽视的转移性乳腺癌从无药可救到曙光初现

▎药明康德/报道

“我过去相信那些推送给女性的说法，当事者自己检查乳房，如果能够早期发现，就没事。”——Liannne Kraemer女士

超过16万名美国女性患有转移性乳腺癌；其中的75％最初被诊断为早期乳腺癌。尽管对乳腺癌研究投入不菲，但转移性乳腺癌研究却很少受到关注。即便是“癌症登月计划”（Cancer Moonshot），也没有明确提供资金，应对转移性癌症的挑战。如何借助研究和科学的进步，改变转移性乳腺癌患者的命运？

2009年创建的转移性乳腺癌患者权益组织metavivor，4名创建者都是转移性乳腺癌患者，其中的3位已去世；只有一位健在，距离发现疾病扩散已经13年。近年来，该组织与其它类似的组织一起，尝试将公众的注意力转移到那些坦然面对疾病的幸存者的亲身经历上。这样的故事，每天都发生在全美16万多名患有转移性乳腺癌的女性身上。尽管在治疗方面取得了巨大进展，但每年仍有大约4万名美国妇女死于乳腺癌。因此，提高大家的认识至关重要。

图片来自：metaVIVOR网站

在过去的半个世纪里，人们在乳腺癌研究上筹集和投入的资金多达数十亿美元，但相对来讲，用于研究转移性乳腺癌患者或特定病症的资金却很少。医生们并不了解，为何有些乳腺癌最终会形成致命的转移；也不知道一旦扩散，将如何消除这种疾病。患有转移性疾病的患者，通常接受一种又一种药物的治疗，一旦疾病对治疗不再有响应，医生就会更换药物。尽管近年来，很多患者的寿命都有所延长，但几乎所有的乳腺癌转移患者，最终仍然会因无药可救而死亡。

39岁时， Kraemer女士乳腺癌扩散，脑内出现肿瘤

2014年1月，37岁的Liannne Kraemer被诊断出患有雌激素受体阳性乳腺癌，先后做了双乳切除、化疗、淋巴结清扫、放疗和激素治疗。经过一年的煎熬，她终于松了口气，庆幸发现得早：之前她自己摸到乳房里有个肿块，一月后被诊断出患有乳腺癌。但没过多久，在2016年6月，Kraemer在洗衣时，感觉到嘴唇右侧有刺痛感。第二天，她开始感觉到牙龈和舌右侧异常。Kraemer给她的肿瘤医生发了一封电子邮件，医生建议她去做一个磁共振成像（MRI）。她请做神经科医生的舅舅看了扫描图像。舅舅直言不讳地告诉她，乳腺癌似乎已经扩散，并在大脑内形成了十余个小肿瘤时，她惊呆了。

Lianne Kraemer女士（图片来自：参考资料[2]）

四分之三的乳腺癌患者，最初被确诊为患有早期乳腺癌。那些认为乳腺癌在最初治疗后复发的观点，在某种程度上存在误导。在早期诊断后不久就接受传统化疗的女性之所以这么做，是因为她们的医生认为，乳房外可能存在癌细胞微小转移，而这些癌细胞太小，无法在扫描结果中显示出来。但有的情况下，治疗乳腺癌之后，避过最初的治疗打击的癌细胞，转移到全身，形成更大肿瘤。宣称癌症已经远离自己的女性，往往无法清楚自己是否确实没有癌症。有时，乳腺癌在治疗期间会继续生长。有时，乳腺癌细胞仍然存活，进入休眠状态，在随后数年，甚至数十年后开始增殖。

图片来自：Pixabay

“我过去相信那些推送给女性的说法，当事者自己检查乳房，如果能够早期发现，就没事。”Kraemer表示。但即便在最初确诊时就做了脑部扫描，也可能由于她头骨内的肿瘤太小，在核磁共振成像上无法看见。从她发现乳房有肿块，到确诊所间隔的一个月内，是否应该做些什么？在双乳切除术后，Kreamer出现了并发症，因此推迟了化疗。这段时间，癌细胞会得到喘息，扩散至大脑吗？她永远都不可能知道原因所在，但她相信，极有可能无法预防转移性乳腺癌。“您可以做所有正确的事，但最终还是会转移。我一直认为自己不可能中招，因为我很早就发现肿块，一切尽在自己的掌控之中。那些身体状况不佳的女性，肯定没有正真获得好的治疗，或者在本应得到治疗的时候却没有正真获得。”

肿瘤医生视角

现行的乳腺癌治疗方案，每年都会在成千上万像Kraemer这样的患者中失效。在某些情况下，乳腺癌患者得不到高质量的治疗，或者在疾病没有治愈之前，忽略了这种疾病的迹象。但更多妇女死于乳腺癌，原因无非是所采用的疗法没有杀灭癌细胞。制药公司和研究人员通常会比转移性癌症患者更早地测试新药。无论情况如何，这些无法治疗的患者最终都会过世，因此她们是最愿意参加试验的受试者。但是，大多数药物开发的目标，是成功治疗早期患者，并在乳腺癌扩散之前将其清除。位于西雅图的Fred Hutchinson癌症研究中心的肿瘤生物学家Cyrus Ghajar博士表示，早期乳腺癌患者中，有25％至40％患者，骨髓中已经有癌细胞，而这些患者的平均发病率，比那些以后不发展为其它转移灶者高出3倍。

Cyrus Ghajar博士 （图片来自：弗雷德·哈钦森癌症研究中心官网）

“如果不做骨髓穿刺，就不可能知道患者的骨髓中是否有癌细胞。”Ghajar博士是为数不多的专职研究转移性乳腺癌的科学家之一。他表示，从理论上讲，如果患者在接受乳腺肿瘤切除或乳房切除全麻，能够最终靠事先知情同意的方式，抽取骨髓。结果可以告诉医生，哪些女性更可能面临乳腺癌的复发，因此可能需要更多治疗。Ghajar博士表示，“我们没有进一步将患者分层的方法，原因主要在于还没有对此进行足够的研究。我们没有足够的样本。”Ghajar博士指出，美国国立癌症研究院（National Cancer Institute）的“癌症登月计划”（Cancer Moonshot），并未明确提供资金，来应对转移性癌症的挑战。“‘癌症登月’计划只关注如何治愈癌症，却没有顾及哪些死于癌症的患者，这行吗？”

犹他大学Huntsman癌症研究所分子生物学家Alana Welm博士领导的实验室，专门从事转移性乳腺癌研究。Welm博士领导的一个研究项目，比较患者原发部位肿瘤中的乳腺癌细胞，与扩散后在身体其它部位发现的癌细胞的区别。这个想法是为了确定细胞之间的差异，从而找到一些线索，了解为什么有些细胞会迁移，以及如何受到体内微环境的影响。可以相见这项研究的难度有多大。当一名妇女被诊断为转移性疾病时，原来的活检组织，可能不再可用。此外，通常很难获得转移性肿瘤的样本，这些转移性肿瘤可能深藏在脑内，或者位于难以安全获取的地方，并不是像早期患者那样，可以对乳房组织开展活检。Welm博士表示，有时要等好几年才能获得这些样本。Welm博士和其他研究者，鼓励转移性乳腺癌患者考虑签订生前预嘱，由研究者在患者去世时尸检，这样就可以在细胞降解之前收获、保存和研究细胞。

Alana Welm博士（图片来自：犹他大学医学院官网）

结束早期疾病的治疗后，并不代表被治愈，疾病可能会复发。一些研究人员估计，乳腺癌在局部或身体其它部位复发的患者，占20％至30％，但发生转移的几率，随乳腺癌的具体类别和治疗结局而异。由于无法通过每年的扫描来查看转移迹象时，很多患者会感到惴惴不安。上世纪90年代开展的研究显示，通过事先安排的扫描检查出转移，而不是通过症状来检查出转移，并不能改变转移性乳腺癌患者的生存率、预后或生活品质。如果在治疗后扫描所有患者，费用不菲，还会导致不必要的医疗干预。但从上世纪90年代以来，医学影像学取得了长足进步，借助MRI、正电子发射断层扫描（PET）与CT扫描，能够检测出毫米级的肿瘤。

2017年，美国国立癌症研究院的研究人员，在开展的一项研究中发现，在被确诊为患有转移性乳腺癌的65岁以下女性中，约有11%，能活10年或更长。2016年，美国临床肿瘤学学会前任主席，斯坦福大学医学院肿瘤学部主任George Sledge Jr医生在《肿瘤学实践杂志》（The Journal of oncology Practice）上发表的论文中建议，应该更新针对转移性乳腺癌的现行范式。现行范式认为，转移性乳腺癌无法治愈，但并未深入探究。“如果有些患者被治愈了，我们是不是能够治愈更多的患者？” Sledge Jr医生写道。

George Sledge Jr医生（图片来自：斯坦福大学医学院官网）

图片来自：参考资料[5]

43岁时的Kraemer女士：即使经历了这些，我仍然很幸运

在被确诊患有转移性乳腺癌后，Kraemer逐件翻看整理希望留下的遗物，希望在她离世后，减轻父母整理遗物时的痛苦，她的手落在一张照片上。照片上是一对微笑的情侣：Kraemer和前男友——名叫Eric Marintzer的内布拉斯加州人。十多年前，被甩了之后，Kraemer一直回避想起这段时光。Marintzer曾经送给Kraemer一个华夫饼铛礼物，Kraemer把这件礼物狠狠扔到小巷里砸碎。但不知何故，这张照片却完好地保存下来。

像其她现代女性一样，Kraemer拿起iPhone，找到了Marintzer的Instagram。在翻看过他的照片之后，Kraemer给Marintzer发了一条信息，告诉自己看过他的照片，情不自禁地喜欢上其中的一张。

令她吃惊的是，他回复了。他们开始发短信，最后他请她出去小聚。她住在圣路易斯，但经常去Marintzer居住的芝加哥。每次过去，就一起相聚。和不清楚自己病症的心上人在一起，令她倍感清新。在一起度过除夕之后，他们谈论是否应该再正式成为一对情侣。Kraemer说：“有些事情我还没有告诉你。”Marintzer耐心地倾听，然后对她说，患上转移乳腺癌，不是改变他们计划的理由。不久，她搬进了他的公寓，重拾温馨记忆。

图片来自：Pixabay

患有扩散到大脑的乳腺癌的女性，通常在诊断后一两年内死亡。为了缩小Kraemer大脑中的肿瘤，一位肿瘤医生建议她接受“全脑辐射”治疗，这是针对多发性脑肿瘤患者的一种极端但常见的手术。这种治疗可能会导致衰弱疲劳和永久性认知损害。Kraemer转而参加了一项临床试验，检测一种相对较新的药物Verzenio，看看这种药物是否可以抗击雌激素受体阳性转移性乳腺癌女性的脑瘤。Kraemer继续服用这种药物，大多数肿瘤在8个月内保持相同大小，这是一个好兆头。最大的肿瘤甚至有所缩小。这种药物还使得Kraemer进入了化学性更年期，她的肿瘤医生认为，这可能有助于切断患有的那类乳腺癌的雌激素供应。但是这种药物副作用包括慢性腹泻，要求静脉输液以防止脱水。她的肿瘤医生降低了受试药物剂量，不仅止住了腹泻，月经也恢复了。但没有多久，她的肿瘤又开始生长。按照临床试验方案规定，Kraemer必须停止服用Verzenio——如果她的肿瘤继续长大，这种药物就会被视为无效。但是，另一位肿瘤医生却有不同看法。在波士顿丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的从事转移性乳腺癌研究的Nancy Lin博士推测，这种药物实际上在起作用，Kraemer卵巢产生的雌激素正在抵消其作用。问题在于，临床试验规则不允许患者在研究中期开始激素治疗。

Nancy Lin博士（图片来自：丹娜-法伯癌症研究所官网）

“我不在乎我要证明什么或是做什么，赶快把那该死的药品还给我！” Kraemer表示。Lin博士游说医药公司礼来（Eli Lilly），让Kraemer服用Verzenio并开始激素治疗。礼来公司奇迹般地同意支持只有Kraemer参加的新试验。这一疗法使Kraemer的脑瘤稳定了六个月。但是在2018年1月，一项扫描显示肿瘤又在增长。在担心全脑放射对认知的副作用的情况下，Kraemer开始进行专门的放射治疗，这种疗法只针对她最大的肿瘤。她的脑肿瘤在几个月内保持稳定，但最终又开始增长。

Kraemer参加了另一项临床试验，这项新的临床试验，检测一种已被证明对某些类型的肝癌和肾癌有效的药物，是否能够在一定程度上帮助患有转移性乳腺癌的女性。2018年9月，Kraemer感到，最大的脑瘤慢慢的开始妨碍她使用右手，再也无法握住筷子或清晰地书写。还常常会出现偏头痛，曾经因为感觉不到手放在热锅上，烫伤了自己。她说，自从脑部放射治疗以来，她就遇到了多任务处理的麻烦，遇到正在播放背景音乐，她就很难对话。她有充满爱心的男友，一个团结的家庭和温馨的生活，但症状越来越严重，让她感到沮丧。

Kraemer在高中时照顾过婴儿，上大学期间做过保姆，她把自己的职业选择定位于儿童语言病理学家。“我最期望的，就是成为一名母亲。”她告诉。经过早期诊断，Kraemer冷冻了从卵巢中取出的卵，每过3个月，就要支付费用，保存冻卵。她说：”我知道我不会使用这些冻卵，但我不能停止付费，如果不付费，那些冻卵会被白白扔掉。” 2017年12月，Kraemer告诉自己，即将到来的圣诞节假期，可能是她的最后一次假期。但一年之后的2018年12月，她和Marintzer一起精心挑选了一棵他们能找到的最大的圣诞树。这棵圣诞树太大了，他们不得不将大部分家具移出客厅。

图片来自：Pixabay

2019年1月，扫描结果显示，Kraemer的肿瘤再次生长。从那以后的几个月里，她接受了多种化疗和更有明确的目的性的放射治疗。但她的症状越来越明显：右手和手臂现在基本上失能；右脚和腿也不正常，走路明显跛行。她正在权衡是否允许神经外科医生尝试切除她脑中最大的肿瘤。手术会有风险，所以Kraemer和Marintzer决定再度一次长假。八月间，他们前往希腊群岛，在圣托里尼岛的悬崖上驻足远眺爱琴海。“即使经历了这些，我仍然很幸运。”现年43岁的Kraemer这样认为。自从她被确诊患有转移性乳腺癌以来，已经3年多了。新药、临床试验和医生的创造性思维，使得Kraemer的存活时间比大多数患有转移性乳腺癌的女性都长。对转移性乳腺癌的治疗，从无药可救到曙光初现，Kraemer以切身体验证明，研究和科学的进步，可以改变转移性乳腺癌患者的命运。我们期待更多奇迹。