NMN之家NAD+的百年研讨前史

原标题：NMN之家：NAD+的百年研讨前史

假如要说谁是近几年抗变老研讨范畴最火的icon，NAD+肯定是见义勇为。顺手谷歌学术一下就能发现，2018年以来NAD+在抗变老范畴的研讨效果竟然占到了抗变老范畴研讨总效果的25%！也就是说每4篇讲到抗变老研讨的文章就有1篇是关于NAD+的。

关于NAD+抗变老的研讨不可是以数量制胜，质量也是杠杠的。以麻省理工大学Leonard Guarente教授、哈佛大学医学院David Sinclair教授等顶尖科学家为首的各大研讨组在NAD+抗变老方面的研讨屡次宣布在《Nature》, 《Science》,《Cell》等top期刊上。

Leonard P. Guarente，PhD，美国生物学家，麻省理工大学诺华生物学教授。因研讨发现SIR2能延伸酵母、蠕虫的生命而出名。他也活泼研讨SIR2在哺乳动物中的同源物SIRT1是否能操控哺乳动物的寿数。

David A. Sinclair, PhD, 澳大利亚生物学家，哈佛大学医学院遗传学系教授。首要研讨发现SIRT1关于健康和长命的通路操控依靠于NAD+的水平。而且致力于寻觅激活sirtuins的化合物（STACs），以减缓变老和疾病开展。

小编不由猎奇了，这NAD+究竟是何方神圣，能得到如此多科学大牛的喜爱。深八之下，会发现NAD+在生物学范畴并不是什么新面孔，乃至现已是一位百岁高龄的“老网红”了。在一百多年前，当NAD+和它参加的功用被提醒的时分，就连续诞生了3位诺贝尔奖取得者。而到了21世纪关于NAD+的研讨热潮再次掀起，首要由于科学家发现了这位“老网红”身上有更多曾经没被发现或许注意到的亮点，它的这些特色乃至或许帮忙科学家解开人类长命健康之谜。

• 1906年，Arthur Harden和William John Young发现NAD。

就在Harden和Young发现NAD的几年之前，Louis Pasteur刚刚证明在面包、葡萄酒、啤酒等食物的出产的悉数进程中，酵母细胞担任发酵进程。Arthur Harden企图在酵母细胞之外重现发酵进程来研讨发酵是怎样进行的。在试验室中，他们将酵母细胞中的成分分为两部分，一部分是热不安稳的（即加热会损坏其发酵反响的才能），另一部分是热安稳的。通过别离然后重新组合馏分，Harden和Young证明热不安稳部分的发酵才能取决于热安稳部分。他们估测热不安稳部分含有一种或多种担任发酵的蛋白质（酶），热安稳部分含有辅助因子（辅酶）和其他帮忙蛋白质进行反响的安稳分子。

• 1929年，Hans von Euler-Chelpin和Arthur Harden由于在发酵方面的研讨作业取得诺贝尔奖。

Von Euler-Chelpin开始是一名艺术学生，他持续Harden和Young的作业，研讨发酵进程反响的细节。在这项作业中，Von Euler-Chelpin进一步别离酵母细胞的热安稳部分，“纯化”了NAD。此外，Von Euler-Chelpin还发现NAD的二核苷酸结构。

• 1936年，Otto Heinrich Warburg展现了NAD在发酵反响中的功用。

Otto Heinrich Warburg研讨了发酵进程的化学反响，并发现关于某种类型的化学反响（氢化物搬运反响）辅酶是必需的。氢化物搬运反响触及氢原子及其随同电子的交流。这些类型的反响对细胞代谢和保持生命所需的许多其他化学进程至关重要。 Warburg的作业标明，在发酵进程中，NAD的烟酰胺部分承受氢并推进反响进行。

• 1938年，Conrad Elvehjem发现了“抗黑舌症因子”，这是NAD的第一种维生素前体。

在20世纪初期，糙皮病（Pellagra）是一种引起腹泻和发呆等症状的常见疾病。Joseph Goldberger进行了开始的试验，以为糙皮病是一种养分缺乏症。他所进行的人体试验充溢争议，他从饮食中减去某些有养分的食物来使监狱中罪犯得糙皮病。Conrad Elvehjem通过在狗身上进行对照试验进一步推进了这项作业。 Elvehjem指出，当狗得糙皮病时，由于饮食不良，舌头会变黑。通过树立这种糙皮病模型的狗，Elvehjem再给狗供给不同的养分，并看看哪些提取物帮忙狗从“黑舌”病中康复过来。通过剖析和提取食物中的养分物，Elvehjem发现烟酸是医治狗的糙皮病或“黑舌症”的有用药物。

• 1940年，Arthur Kornberg发现了第一个NAD生物组成酶。

在Hans von Euler-Chelpin前期纯化NAD和Conrad Elvehjem发现烟酸作为阻挠糙皮病的药物后，Arthur Kornberg研讨了NAD在体内的生成方法。在Kornberg的试验中，他从酵母中纯化了NAD组成反响所需的组分，并将它们在酵母体外的试验设备中重现发酵进程，以证明它们担任发生NAD。

• 1958年，Jack Preiss和Philip Handler发现了烟酸转化为NAD的途径。

由于Conrad Elvehjem标明烟酸是避免糙皮病的药物，Arthur Kornberg现已证明了细胞内NAD组成的反响，Jack Preiss和Philip Handler发现了烟酸怎么转化为NAD。早在1951年，Irwin G. Leder和Philip Handler就通过人红细胞在体外组成并判定出烟酰胺单核苷酸（NMN）。这以后的进一步研讨，他们发现烟酸通过三步转化为NAD，而且判定出了担任这些进程的蛋白质/酶。由于他们的奉献，烟酸转化为NAD的途径被命名为Priess-Handler途径。

• 1963年，Chambon, Weill和Mandel发现了第一个NAD分化的化学反响。

之前的研讨，人们对NAD分子在细胞中“构建”的方法了解了许多，但直到此刻才研讨了NAD的分化反响。Mandel的研讨发现了一种将NAD分化为烟酰胺和ADP核糖两部分的反响。他们的研讨还发现了NMN激活前所不知道的DNA依靠的聚腺苷酸组成核酶。这项研讨随后导致了PARPs的发现，PARPs是一个蛋白质宗族，参加许多细胞进程，包括DNA修正，保持基因组安稳性和程序性细胞逝世。

• 1965年，Hayaishi的研讨组提醒了NAD+通过色氨酸生成的通路，以及NAD+中间体NMN。
• 1966年，Gholson提议存在活泼的NAD+的更新循环，而且关于细胞代谢起到不知道的可是很重要的功用。
• 1976年，Rechsteiner和他的研讨组证明了NAD+的快速的更新，这进一步支撑NAD+在真核细胞中或许有除了在氧化复原中的效果外的另一些首要功用。
• 1989-1992年，Lee和他的研讨组将NAD+与海胆卵一同培育，发现了一种新的NAD+代谢物，环化ADP-核糖，随后他们在一种大型海胆中辨别出来ADP-核糖环化酶，并在哺乳动物体内发现了CD38。
• 2000年，Leonard Guarente和他研讨组发现酵母SIR2（缄默沉静信息调理因子2）和对应的老鼠的同源物 SIRT1都有NAD+依靠的蛋白质脱乙酰酶活性，Sirtuin酶能够分化NAD为它的组成部分。而且NAD+依靠性SIR2蛋白能延伸酿酒酵母的寿数
• 2001年，Mathias Ziegler和他的研讨组成功别离出了人类的烟酰胺/烟酸单核苷酸腺苷搬运酶（NMNAT），一种重要的NAD+组成酶。
• 2001年，麻省理工大学Leonard Guarente 研讨组发现NAD+依靠型sir2.1蛋白能延伸秀美秀美隐杆线虫寿数将近50%。
• 2002-2004年，NAD+弥补组成途径中的限速酶NAMPT被别离和表征。
• 2004年，Stephen L.Helfand 研讨组发现NAD+依靠型sir2蛋白能延伸果蝇寿数约10%-20%
• 2012年，巴伊兰大学Haim Y. Cohen研讨组发现NAD+依靠型SIRT6长命蛋白能延伸雌性小鼠的寿数大于10%
• 2013年，洛桑理工学院Johan Auwerx和麻省理工大学Leonard Guarente研讨组一起发现NAD+依靠性SIR 2.1延伸蠕虫寿数
• 2013年，华盛顿大学医学院Shin Ichiro Imai的研讨组发现NAD+依靠型SIRT1在大脑中过表达时明显延伸雄性和雌性小鼠的寿数
• 2013年，哈佛大学医学院David Sinclair团队发现，对22月龄（相当于人类60岁）的小鼠运用NMN一周后，小鼠在线粒体稳态、肌肉健康等要害指标上康复到6月龄小鼠（相当于人类20岁）类似状况
• 2016年，David Sinclair通过小鼠试验以及灵长类动物和人体试验阐明，NAD+和sirtuin激活剂具有明显的防备疾病乃至反转变老的才能
• 2017年，哈佛大学医学院David Sinclair团队发现NAD+含量下降导致变老的机理在于NAD+含量下降直接引起DNA修正才能受阻。通过对老鼠运用NMN康复NAD+水平，康复了老龄老鼠的DNA修正酶活性。而且，运用NMN能下降电离辐射带来的DNA损害。基于此研讨发现，美国宇航局（NASA）期望将NMN用于维护宇航员免受世界辐射带来的身体损害
• 2018年， 哈佛大学医学院David Sinclair团队通过给老龄老鼠（18月龄）喂养NMN 2个月，促进毛细血管密度添加，血流量添加和运动耐力添加，反转了老龄老鼠的血管老化，服用NMN的老龄动物的耐力比未服用NMN的对照组高出60%以上。

能够正常的看到，通过一代代科学家不懈的尽力，NAD+的奥秘面纱被层层掀开，它带给人们的惊喜也渐渐变得多。特别是科学家发现跟着变老，人体内的NAD+水平逐步下降，然后导致依靠NAD+的酶的活性下降，特别是以分化NAD+作为信号反响的脱酰/乙酰酶宗族sirtuins，俗称长命蛋白宗族。现已发现在一些集体中，长命蛋白的表达水平与长命和更低的患癌率正相关。这好像在冥冥之中为科学家解密人类长命供给了指引。长命蛋白宗族包括sirtuin 1-7 （SIRT 1-7），在全身都有散布，且通过多种不同信号通路影响人体健康的方方面面。但一切sirtuin的激活都依靠NAD+的含量，坏消息是当NAD+含量缺乏时，sirtuin活性也下降，因而通过sirtuin通路操控的人体的正常生理进程会受影响。好消息是科学家现已发现通过NAD+促进剂能够激活这些sirtuin的通路，然后为人体健康带来潜在的广泛而有利的效果。

NAD+促进剂通过NAD+信号通路对人体健康的潜在影响。

来历：Rajman L, et al. Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence[J]. Cell metabolism, 2018, 27(3): 529-547.

那怎么进步体内NAD+含量呢？依照咱们常说的缺什么就补什么是行不通的。NAD+不能直接细胞吸收使用。为什么这么说呢，由于一方面是像NAD+这样巨细的分子要想穿透细胞膜，一般需求细胞膜上特定蛋白或许通道的帮忙，而科学家现在为止还没有发现能直接转运NAD+跨过细胞膜的转运蛋白。另一方面是一些胞外酶如ADP-核糖环化酶CD38、ADP-核糖基搬运酶ART，它们能够直接在细胞外分化NAD+，导致NAD+不能完整地通过细胞膜。

现在最有用的NAD+促进剂是NAD+的前体NMN（烟酰胺单核苷酸），NMN首要通过slc12a8蛋白转运进入细胞，然后通过NAD+的弥补组成途径，NMN通过一步反响即转化为NAD+。而且小鼠试验证明，在口服NMN之后血液中NMN浓度在10分钟内快速提高，并在30分钟内逐步提高体内的NAD+水平。

小鼠口服NMN之后，血浆中的NMN浓度改变和NAD+水平的改变。

来历：Mills K F, et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice[J]. Cell metabolism, 2016, 24(6): 795-806

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