长了青春痘怎么办呢？是抹点细菌，还是搽点病毒？

▎药明康德/报道

微生物组领域近年来成为热门的研发领域。对肠道菌群的科学研究屡次登上《科学》和《自然》等顶尖科学期刊；肠道菌群已经成为重要的治疗靶点；理性筛选肠道的有益菌株也是开发创新疗法的一条重要途径。除了备受关注的肠道菌群以外，人类皮肤上也存在着大量的微生物。皮肤微生物组与皮肤疾病的关系正在得到科学家的关注，对皮肤微生物组的研究将给我们带来创新疗法，还是新一代护肤品？

图片来源：123RF

皮肤微生物组与皮肤疾病息息相关

皮肤微生物组的主要成分是细菌，决定细菌种群构成特征的因素主要为皮肤本身的生理学特性。我们的身体不同部位皮肤环境的特性不同，比如前臂的皮肤更为干燥，腋窝的皮肤更为湿润，额头的皮肤油性更大。这些不同的皮肤环境会影响细菌种群的构成。与细菌相比，皮肤上真菌的分布更为固定一些，唯一真菌种类较为繁多的地方是脚上。而在皮肤中存在的主要病毒是噬菌体，这是一类专门以杀死细菌为生的病毒。

皮肤上菌群之间的相互作用不但影响已有菌群的构成，还能够防止有害病菌在皮肤上“安家落户“。然而在有些情况下，通常对宿主有益的细菌可能变身为有害细菌。很多常见的皮肤疾病与皮肤菌群失调（dysbiosis）相关，例如痤疮和湿疹。

皮肤的基本结构（图片来源：参考资料[1]）

痤疮（Acne）是由于性激素、皮肤油脂和细菌相互作用而引起的慢性炎症性皮肤病。与痤疮息息相关的皮肤细菌称为痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）。它是健康成人皮肤上数目最多的细菌之一。研究表明，痤疮患者皮肤上痤疮丙酸杆菌的基因表达图谱与健康人的基因表达图谱不同。而且，痤疮丙酸杆菌在毛囊处形成生物膜（biofilm）与痤疮的发病有明显的关联。

湿疹（eczema）又称为特应性皮炎，是一种慢性，复发型炎症性皮肤病。导致湿疹的原因多种多样，包括表皮屏障损伤、免疫细胞异常激活，和皮肤微生物组的改变。而研究表明，皮肤中的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的丰度与湿疹的严重程度相关。在使用抗生素治疗湿疹患者时，抗生素的疗效和金黄色葡萄球菌的丰度是否因治疗而减少相关。虽然金黄色葡萄球菌和湿疹严重性之间的相关性早已经被发现，但是这类细菌在湿疹发病中的具体作用还未得到澄清。由于金黄色葡萄球菌与湿疹、其它皮肤疾病，以及血液感染之间的关系，很多研究专注于澄清金黄色葡萄球菌、它分泌的细菌毒素，和免疫系统之间的相互作用。

基因测序技术为皮肤微生物组研究带来突破

对皮肤微生物组进行基因测序的两种方法（图片来源：参考资料[2]）

对皮肤微生物组的研究最初通过细菌培养来进行，而这种研究方法通常只会选择在人工培养环境下生长较快的菌种，从而低估了微生物组的多样性。随着基因测序技术的发展，测序成为研究微生物组的首选策略。对微生物组的测序可以分为两种：扩增子测序（amplicon sequencing）和霰弹枪宏基因组测序（shotgun metagenomic sequencing）。扩增子测序先使用PCR对细菌或真菌中的保守片段进行扩增，然后通过对扩增子的测序来分析菌群中不同菌种的成分，几年前，大多数对皮肤微生物组的研究仍然使用扩增子测序。然而，它无法用于比较细菌和真菌之间的相对丰度。

最近几年来，测序技术和对测序片段分析水平的提高，让霰弹枪宏基因组测序研究成为可能。这一测序方法同时对样本中所有遗传物质进行测序，因此可以比较细菌、真菌和病毒之间的相对丰度。同时霰弹枪宏基因组测序的分辨率比扩增子测序更高，能够分辨同一菌种（species）下面的不同菌株（strain）。

治疗痤疮，你想用细菌还是病毒？

基因测序技术的突破为描绘皮肤微生物图谱提供了前所未有的清晰度，通过比较皮肤病患者和健康人的皮肤微生物图谱，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家们发现，有些痤疮丙酸杆菌的特定菌株可能引起痤疮的发生，而另外一些菌株则能够防止痤疮的发生。基于这一发现，一家名为Naked Biome的生物技术公司已经筛选出了一种用于治疗痤疮的菌株。这家公司获得了Illumina公司的投资并且被选中进入Illumina公司的加速器。该公司的在研疗法目前在1期临床试验中接受检验。

Naked Biome公司的创始人，皮肤科医生Emma Taylor博士认为微生物组具备革新炎症性皮肤病治疗模式的潜力，然而创新疗法需要严格的验证。“获得科学家的支持从长远来看是非常重要的，我们希望，这款疗法能够是一款经过合格科学验证的新药。“她说。

而名为Ellis Day的公司则采用了另一条途径推出它的产品。这家公司的产品是由三种噬菌体组成的“鸡尾酒”疗法。我们的皮肤上已经存在着以细菌为食的噬菌体。这些病毒的特点是它们能够以非常高的特异性杀死特定细菌菌株。普通的抗生素在杀死”坏“细菌的同时，也会杀死”好“细菌，因此可能扰乱皮肤微生物组的菌群平衡。噬菌体组合则可能在杀死特定几种导致痤疮的菌株同时，不对其它细菌产生影响。噬菌体疗法在治疗对抗生素产生多重抗性的细菌感染方面已经表现出卓越的潜力。

这家公司计划将这款噬菌体产品以化妆品的形式上市，这意味它不能够宣称这是一款治疗痤疮的疗法，而是一款“改善皮肤面貌“的产品。虽然外部专家认为噬菌体产品的安全性不是问题（它们已经在皮肤上天然存在），但是他们对噬菌体能否有效治疗痤疮表示怀疑。

“它们仍然是需要严格研究的微生物…我不喜欢未经过严格测试，把噬菌体当成保健品一样卖给消费者的方式。”加州大学圣地亚哥分校，噬菌体应用和医疗创新中心主任Robert Schooley博士说。

基于微生物组研究开发创新疗法的策略（图片来源：参考资料[1]）

随着科学家们对微生物组研究的继续深入，他们将对我们身体表面和体内细菌之间的复杂相互作用产生更多新的洞见。美国国立人类基因组研究所微生物基因组学部负责人Julie Segre博士表示，我们需要更多的科学研究，才能理解如何利用微生物组的潜力，开发新型的医疗产品。

我们期待，随着对微生物组研究的不断进步，未来当皮肤上出现痤疮时，我们真能够提出这个问题：“你想抹点细菌，还是搽点病毒？“

参考资料：

[1] Byrd et al., (2019). The human skin microbiome. Nature Reviews Microbiology. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2017.157

[2] Biotech, but make it beauty: Startups look to viruses and bacteria for the next generation of skin care. Retrieved August 8, 2019, from https:///2019/08/08/microbiome-for-skin-care/